原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4487780/

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Carles Cantó , ^1, * Keir Menzies , ^2, *和 Johan Auwerx ^2, 

抽象的

NAD ⁺已成为一种重要的辅助因子，可以通过线粒体未折叠蛋白反应等机制重新连接新陈代谢、激活沉默调节蛋白并维持线粒体健康。这种对 NAD ⁺代谢的深入理解重新唤起了人们对 NAD ⁺促进治疗从糖尿病到癌症等广泛疾病的策略的兴趣。在这篇综述中，我们总结了 NAD ⁺代谢如何将能量状态与适应性细胞和机体反应联系起来，以及如何在治疗上利用这些知识。关键词：NAD ⁺生物合成，NAD ⁺代谢，NAD ⁺前体，NAD ⁺疗法，能量信号，线粒体功能，Sirtuins，聚（ADP-核糖）聚合酶，环状ADP-核糖合酶，代谢疾病，癌症，神经退行性疾病，衰老，长寿去：

介绍

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD ⁺ ) 代谢的重要性在对糙皮病的研究之后变得明显，糙皮病是一种以深色皮疹、皮炎、腹泻和痴呆为特征的疾病，后来导致死亡 ( Sydenstricker, 1958 )。一个世纪前，糙皮病在欧洲农村地区很常见，并在美国南部流行起来（Sydenstricer，1958）。然而，在 1914 年，Joseph Goldberger 测试了糙皮病是否是由饮食缺乏引起的，并发现用牛奶、鸡蛋和肉类代替以玉米为基础的饮食可以预防和治愈这种疾病（转载文章（Goldberger，2006 年）))。后来，Conrad Elvehjem 发现脱蛋白肝脏中富含烟酰胺 (NAM) 的部分和结晶烟酸 (NA) 样品治愈了糙皮病 ( Elvehjem, 1940 )。NA 和 NAM，统称为烟酸或维生素 B3，现在被称为 NAD ^{+ 的}前体，NAD ⁺是所有细胞的必需元素（Bogan 和 Brenner，2008 年；Chi 和 Sauve，2013 年；Houtkooper 等人，2010a）。糙皮病在欠发达国家仍然流行（Seal et al., 2007），但在发达国家很少见，主要与肺结核、吸收不良、酗酒和饮食失调有关（Hegyi et al., 2004））。不太严重的烟酸缺乏更难检测，并且与新陈代谢低下、寒冷不耐受和大脑发育延迟有关（福布斯和邓肯，1961 年；威廉姆斯和邓巴，2014 年）。

那么，什么是 NAD ⁺，为什么它很重要？NAD ⁺最初在 100 多年前被 Arthur Harden 爵士及其同事描述为发酵中的辅助因子（Harden and Young，1906 年）。多年后，另一位诺贝尔奖获得者 Hans von Euler-Chelpin 将该因子鉴定为核苷糖磷酸（1940 年诺贝尔演讲（Euler-Chelpin））。然而，第三位诺贝尔奖获得者 Otto Warburg 才分离出 NAD(P) ⁺并发现其在生化反应中对氢转移的关键作用（Warburg 等人，1935 年）。NAD ⁺和 NADP ⁺在细胞内执行类似的氧化还原功能，但后者更局限于生物合成途径和氧化还原保护作用（综述于 ( Ying, 2008 )）。NAD ⁺在真核细胞内的能量代谢中起着至关重要的作用，它接受氢化物等价物，形成还原的 NADH，为线粒体电子传递链 (ETC) 提供还原等价物，以促进氧化磷酸化。然而，NAD ⁺的作用已经超出了其作为辅酶的作用，因为 NAD ⁺及其代谢物还可以作为多种酶的降解底物，例如沉默调节蛋白（Blander 和 Guarente，2004 年；Haigis 和 Sinclair， 2010 年；霍尔等人，2013 年; Houtkooper 等人，2010a )。通过这些活动，NAD ⁺将细胞代谢与信号和转录事件的变化联系起来。在这里，我们概述了 NAD ⁺代谢的当前知识，包括其生物合成、区室化、降解和作为信号分子的作用。

1. NAD ⁺：代谢和治疗兴趣

1.1 NAD ^+的食物来源和生物利用度

NAD ⁺生物合成的日常需求可以通过消耗少于 20 毫克的烟酸来满足（Bogan 和 Brenner，2008 年）。四种主要分子已被描述为不同 NAD ⁺生物合成途径的根底物，即氨基酸色氨酸 (Trp)、NA、NAM 和烟酰胺核苷 (NR) (图 1A、B、D）。然而，这些 NAD ⁺生物合成途径的中间化合物，如烟酰胺单核苷酸 (NMN)，也可以直接刺激 NAD ⁺合成。维生素 B3 缺乏发生在低蛋白质饮食或主要依赖未经处理的玉米的饮食中。有趣的是，烟酸存在于玉米中，但除非进行碱处理，否则无法生物利用，阿兹特克和中美洲时代使用的这种过程称为 nixtamalization（Gwirtz 和 Garcia-Casal，2014 年）。在动物产品中，并且可能在所有未煮熟的食物中，NAD ⁺和 NADP ⁺细胞含量占其膳食烟酸含量的大部分（Gross 和 Henderson，1983)，然而，如上面以玉米碱法为例，它们的生物利用度可能会受到食品加工或烹饪的影响。

NAD +前体代谢和 NAD +消耗酶
色氨酸 (Trp)、烟酸 (NA)、烟酰胺 (NAM) 和烟酰胺核苷 (NR) 通过不同的代谢途径被利用以形成 NAD +。A. NA 的NAD +合成，也称为 Preiss-Handler 途径，由 NA 磷酸核糖转移酶 (NAPRT) 启动，该酶使用焦磷酸磷酸核糖 (PRPP) 形成 NAMN。然后，NAMN 与 ATP 一起被 NMN 腺苷酸转移酶 (NMNAT1-3) 转化为 NAAD。最后，NA 腺嘌呤二核苷酸 (NAAD)通过由 NAD +合酶 (NADSYN) 酶催化的酰胺化反应转化为 NAD +。B.将从头NAD生物合成+从色氨酸 (Trp) 开始，通过吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO) 或色氨酸 2,3-双加氧酶 (TDO) 将 Trp 转化为 N-甲酰基犬尿氨酸。经过四个反应步骤后，N-甲酰基犬尿氨酸随后可转化为不稳定的 α-氨基-β-羧基粘康酸酯-ε-半醛 (ACMS)，后者可通过非酶促环化反应生成喹啉酸。从头生物合成组件的最后一步包括喹啉磷酸核糖基转移酶 (QPRT) 催化的 NAMN 形成，使用 PRPP 作为共底物，通过 A. C. ACMS 中描述的其余途径将其转化为 NAD +也可以从 NAD +分流通过 ACMS 脱羧酶 (ACMSD) 合成，形成 α-氨基-β-粘康酸-ε-半醛 (AMS)，然后可以通过戊二酸途径和 TCA 循环氧化为 CO 2和水，或通过非酶促转化为吡啶甲酸。D.从 NAM 或 NR合成 NAD +更直接，每个只依赖 2 个步骤。NAM 被限速烟酰胺磷酸核糖转移酶 (NAMPT) 转化为 NMN，使用 PRPP 作为共底物。NMN 也是 NR 激酶 (NRK1-2) 磷酸化 NR 的产物。随后 NMN 向 NAD + 的转化由 NMNAT 酶催化。蓝色方框描绘了 NAD +的 3 个家族消耗酶以及与它们相关的一些关键过程。NMN，NAM单核苷酸；NAMN，NA单核苷酸；NAAD，NA腺嘌呤二核苷酸；NRK，NR激酶；NMNAT，NMN 腺苷酸转移酶；NADSYN，NAD +合成酶。

生物利用度研究表明，摄入的 NAD ⁺主要在小肠中被刷状缘细胞水解（Baum 等，1982；Gross 和 Henderson，1983）。作为第一步，NAD ⁺被肠道分泌物（格罗斯和亨德森，1983 年）或刷状缘（鲍姆等人，1982 年）中发现的焦磷酸酶裂解为 NMN 和 5'-AMP 。接下来 NMN 迅速水解为 NR，而后者又缓慢地转化为 NAM（Gross 和 Henderson，1983 年）。NAM 也可以通过 NAD ⁺的裂解直接形成，获得 ADP-核糖衍生物作为副产物（Gross 和 Henderson，1983）。从 NAD ⁺或 NR在肠道中产生 NAM需要肠道细胞的存在，这表明该过程的酶是膜结合的或细胞内的（Baum 等，1982；Gross 和 Henderson，1983）。然而，与 NAM 的直接灌注并没有产生任何这些物种，表明 NAM 是最终的降解产物并被直接吸收（Collins 和 Chaykin，1972 年；Gross 和 Henderson，1983 年；Henderson 和 Gross，1979 年）。相比之下，用 NA 灌注肠道显示 NAD ⁺标记中间体的大量细胞积累。生物合成途径，包括 NAM，表明肠细胞中存在活性 NA 代谢（Collins 和 Chaykin，1972 年；Henderson 和 Gross，1979 年）。与此一致的是，NA 的血液浓度相对较低（~100 nM），但是当药物启动时（Jacobson 等人，1995 年；Tunaru 等人，2003 年），可以增加并通过肝脏迅速转化为 NAM（柯林斯和柴金，1972 年）。引人注目的是，禁食人血浆中的 NAM 水平也太低，无法支持细胞中的NAD ⁺生物合成（介于 0.3 和 4 μM 之间）（Hara 等人，2011 年；Jacobson 等人，1995 年）。所有这些结果表明这些 NAD ⁺ 前体在哺乳动物的血液和组织中代谢非常快。

1.2 烟酸的降脂作用

NA因其降低胆固醇的作用而引起临床关注（Altschul等，1955），并成为第一种用于治疗血脂异常的药物。克剂量的 NA 降低血浆甘油三酯和低密度脂蛋白 (LDL) 水平，同时增加高密度脂蛋白 (HDL)。然而，NA 的临床应用受到它诱导皮肤潮红的事实的限制，这会损害顺应性（Birjmohun 等，2005）。这种潮红并非源自 NA 驱动 NAD ⁺合成的能力，而是源自 G 偶联受体 GPR109A 的激活（Benyo 等，2005）。鉴于血液中 NA 的含量较低，该受体的激活不太可能是 NA 的天然功能，而是药理学剂量的影响。还假设 NA 对血脂的有益作用是通过受体而不是维生素机制介导的，因为需要高剂量（比预防糙皮病所需的剂量高 100 倍）并且 NAM 未能提供类似的益处（Tunaru 等人，2003 年）。事实上，一些证据支持 GPR109A 是 NA 提高 HDL 胆固醇所必需的（Li 等人，2010 年；Tunaru 等人，2003 年）。然而，肝脏中不存在 GRP109A 表达（Soga 等人，2003 年；Tunaru 等人，2003 年；Wise 等人，2003 年），HDL 和 LDL 代谢的中心枢纽，也质疑 NA 对血脂的影响是否源自 GPR109A 激活。或者，NAD ⁺增强sirtuins 活性能力的有力证据提供了一种作用机制，该机制也推动了脂质体内平衡的益处（Canto 和Auwerx，2012 年）。此外，sirtuin 活性被 NAM 抑制（安德森等人，2003 年），这可以解释为什么 NAM 未能提供 NA 的好处，但是，在某些情况下，NAM 治疗可以产生有益效果，如第 4.1 节所述。NAD ⁺和sirtuins之间的复杂关系将在3.2 节中进一步讨论。

1.3 引入 NAD ⁺作为代谢调节剂

NAD ⁺在大多数代谢途径中作为辅酶的作用表明 NAD ⁺限制可能会影响代谢效率。因此，降低 NAD ⁺水平可能会促进许多与衰老相关的疾病的发展。事实上，NAD ⁺水平会在许多生理过程中发生变化。对蠕虫、啮齿动物和人类细胞模型的不同研究表明，NAD ⁺水平下降是衰老的标志（Braidy 等人，2011 年；Gomes 等人，2013 年；Khan 等人，2014 年；Massudi 等人， 2012 年；Mouchiroud 等人，2013 年；Ramsey 等人，2008 年; 吉野等人，2011 年）。沿着类似的路线，肌肉祖细胞 NAD ⁺含量的减少导致 SIRT1 介导的代谢转换，导致过早分化和再生能力丧失，反映了衰老肌肉的典型表型（Ryall 等，2015）。观察到组织 NAD ⁺水平随着高脂肪饮食而降低，代谢和 NAD ⁺之间的联系进一步巩固（Bai 等人，2011b；Canto 等人，2012 年；Kraus 等人，2014 年；Pirinen 等人，2014 年）；杨等人，2014 年；吉野等人，2011 年）。相比之下，NAD^{+ 运动}后哺乳动物细胞和组织的增加（Canto 等人，2009 年；Canto 等人，2010 年；Costford 等人，2010 年）或热量限制（CR）（Chen 等人，2008 年），两者均这是与代谢和年龄相关的健康益处相关的干预措施。与此一致，补充 NAD ⁺前体已被证明可以延长芽殖酵母（Belenky 等，2007）和蠕虫（Mouchiroud 等，2013）的寿命。此外，在哺乳动物中，NAD ⁺水平的提高与压力下线粒体功能的改善有关（Cerutti 等人，2014 年；汗等人，2014 年；Mouchiroud 等人，2013 年；Pirinen 等人，2014 年），导致对饮食（Bai 等人，2011b；Canto 等人，2012 年）和与年龄相关（Gomes 等人，2013 年；Yoshino 等人，2011 年）代谢并发症的保护。最后，肝脏 NAD ⁺水平以昼夜节律方式动态变化（Asher 等人，2010 年；Nakahata 等人，2009 年；Ramsey 等人，2009 年），与营养状态之间存在错综复杂的关系。因此，尽管存在细胞内 NAD ⁺水平很少改变的经典误解（Kaelin 和 McKnight，2013 年），上述证据明确证明了 NAD ⁺对生理刺激做出动态反应的能力。那么，NAD ⁺水平的变化是如何天生发生的呢？

2. NAD ⁺合成和打捞，提高 NAD ^{+ 的新方法}

2.1 NAD ⁺生物合成及新NAD ⁺前体的发现

NAD ⁺可用性由 NAD ⁺生物合成和降解的相对速率决定。ERGO，NAD的增强⁺生物合成可以提供一种方式来提升NAD ⁺的内容。有几种已知的 NAD ⁺前体。首先，膳食色氨酸可以作为 NAD ⁺前体，通过八步从头途径（Bender，1983），这在别处有详细描述（Houtkooper 等，2010a）；所以我们只会关注它最有趣的一些功能（图 1A-D）。该路径中的第一个限速步骤包括通过吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO) 或色氨酸 2,3-双加氧酶 (TDO) 将色氨酸转化为 N-甲酰基犬尿氨酸。图 1B）。这些酶在多种癌症中强烈过度表达，随后犬尿氨酸的合成可能作为癌症免疫耐受的潜在第二信使（Stone 和 Darlington，2002 年），可能通过与芳烃受体（AhR）结合（Bessede 等人，2014 年））。色氨酸分解代谢途径中一个有趣的分支点是不稳定的 α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛 (ACMS) ( Bender, 1983 ) 的形成。ACMS 可以通过 ACMS 脱羧酶 (ACMSD) 酶促转化为 α-氨基-β-粘康酸-ε-半醛 (AMS)，导致通过戊二酸途径和三羧酸 (TCA) 循环完全氧化，或产生吡啶甲酸酸通过自发反应（图 1B、C)( Houtkooper 等人，2010a )。或者，ACMS 可以进行自发环化，形成喹啉酸，随后作为 NAD ⁺前体（Bender，1983 年）。后一种非酶促可能性似乎仅当 ACMS 的代谢在细胞中受到限制时才相关。这或许可以解释为什么一般来说，Trp在体内被认为是一种相当差的 NAD ⁺前体，因为它只会在其供应量超过 ACMSD 的酶促容量时才会转向 NAD ⁺合成（Ikeda 等人，1965 年）。在人类中，从 34 毫克到 86 毫克 Trp 的饮食提供相当于 1 毫克烟酸（Horwitt et al., 1981))。有趣的是，糖尿病大鼠注射 Trp后 NAD ⁺的形成进一步减少（Ikeda 等，1965）。当超过 ACMSD 能力时，Trp 衍生的喹啉酸被喹啉磷酸核糖基转移酶 (QPRT) 产生和使用，形成 NA 单核苷酸 (NAMN)。然后通过酶 NMN 腺苷酸转移酶 (NMNAT)，使用 ATP 将 NAMN 转化为 NA 腺嘌呤二核苷酸 (NAAD)。图 1A)（Houtkooper 等人，2010a）。无论使用何种前体，这都是哺乳动物NAD ⁺合成的关键酶，因为 NAD ⁺回收也需要它。已经在哺乳动物中描述了具有不同组织和亚细胞分布的三种 NMNAT 同种型 (NMNAT1-3) ( Lau et al., 2009 )。NMNAT1 是一种普遍表达的核酶，其在骨骼肌、心脏、肾脏、肝脏和胰腺中的含量最高，但在大脑中几乎检测不到（Emanuelli 等人，2001 年；Yalowitz 等人，2004 年）。相比之下，NMNAT2 主要位于细胞质和高尔基体中 ( Berger et al., 2005 ; Yalowitz et al., 2004）。最后，NMNAT3 在红细胞中高度表达，在骨骼肌和心脏中中等表达，并且已在细胞质和线粒体区室中得到鉴定，具有细胞/组织特异性亚细胞定位模式（Berger 等人，2005 年；Felici 等人， 2013 年；Hikosaka 等人，2014 年；Zhang 等人，2003 年）。NMNAT 酶的亚细胞定位的可能影响将在第 2.3 节中讨论。在NAD的生物合成主要的最后一步⁺包括由NAD NAAD的依赖ATP的酰胺化⁺使用谷氨酰胺作为供体的合成酶 (NADSYN)。NADSYN主要在小肠、肝脏、肾脏和睾丸中表达，该途径可能与NAD ⁺合成更相关（Hara et al., 2003 ; Houtkooper et al., 2010a）。

NAD ⁺也可以通过代谢物回收或其他 NAD ⁺前体的饮食摄取来合成（Houtkooper 等，2010a）。NA 可以通过更短的 3 步 Preiss-Handler 途径导致 NAD ⁺（图 1A）。在这里，NA 最初被 NA 磷酸核糖基转移酶 (NAPRT) 代谢为 NAMN，与从头途径收敛。

在哺乳动物中，NAM 也可以通过限速酶烟酰胺磷酸核糖基转移酶 (NAMPT) 代谢成 NAM 单核苷酸 (NMN)成为 NAD ⁺前体。图 1D)（Revollo 等人，2004 年；Rongvaux 等人，2002 年）。然后可以通过由 NMNAT 酶催化的单个附加反应将 NMN 转化为 NAD ⁺。NAM 也是 NAD ⁺被几个酶家族降解的产物（见第 3 节）。因此，NAMPT 不仅是代谢循环 NAM 的关键，也是通过 NAD ⁺补救途径回收细胞内产生的 NAM 的关键。作为一种关键酶，在人类NAMPT 的非编码区发现的 SNP与葡萄糖和脂质代谢改变以及 2 型糖尿病等疾病相关（Zhang 等，2011）。

最后，NR 代谢构成了 NAD ⁺生物合成的额外路径（Bieganowski 和 Brenner，2004 年）（图 1D）。NR 通过核苷转运蛋白转运到细胞中（Nikiforov 等，2011），然后被 NR 激酶 1 和 2（NRK）磷酸化（Bieganowski 和 Brenner，2004），产生 NMN。这种磷酸化步骤是所有真核生物的保守特征（Bieganowski 和 Brenner，2004 年），强调了其进化相关性。NMN 生成后，NMNAT 酶可以催化 NAD ⁺的形成。虽然酵母中已经描述了 NR 代谢的其他方式（Belenky 等，2007），但 NRK 的磷酸化仍然是哺乳动物细胞中描述的将 NR 转化为 NAD ⁺的唯一途径。

2.2. 全身 NAD ⁺运输

尽管 Trp 是典型的 NAD ⁺前体，但它的作用可能比 NA（医学研究所（美国）膳食参考摄入量科学评估常务委员会及其叶酸小组，1998 年）低 60 倍，因为 Trp 是也用于蛋白质翻译和其他生物合成目的。事实上，使用 Trp 作为 NAD ⁺前体并不足以支持哺乳动物的生理学 NAD ⁺需求（Henderson，1997 年）。相比之下，NA 可以作为有效的 NAD ⁺前体，主要在肝脏和肾脏中，其中 NAPRT 表现出最高的活性水平（Hara 等，2007）。然而，哺乳动物组织很少接触 NA，因为其在血液中的含量通常非常低（Jacobson 等人，1995 年；Tunaru 等人，2003 年）。此外，如第 1.1 节所述，大多数证据表明 NA 可能会在肠道和肝脏中迅速代谢为 NAM（Collins 和 Chaykin，1972 年）。然而，NAM 的低血浆浓度（Hara 等人，2011 年）比增加培养细胞中NAD ⁺水平所需的浓度低约 1000 倍（Hara 等人，2007 年；Revollo 等人，2004 年）。

这些发现强调了天然存在的 NR 作为 NAD ⁺生物合成的可能替代底物的重要性（Bieganowski 和 Brenner，2004 年）。支持这一想法，NR 处理提高了所有测试哺乳动物细胞中的NAD ⁺水平（Canto 等人，2012 年；Yang 等人，2007b）。有趣的是，不同的证据表明 NR 是转运到细胞中并代谢为 NAD ⁺的主要代谢物，即使细胞在 NAD ⁺或 NMN存在下培养（Lu 等人，2009 年）（图2）。因此，通过使用特异性抑制剂，表明培养基中的游离 NAD ⁺或 NMN 在细胞外代谢为 NR，这可能是转运至细胞进行 NAD ⁺生物合成的最终代谢物（Nikiforov 等，2011）。有趣的是，牛奶提取物（乳清维生素部分）挽救了QNS1缺陷的酵母细胞的存活，QNS1是酵母中NA 和 NAM 触发的 NAD ⁺生物合成的必要酶（Bieganowski 和 Brenner，2004 年）。然而，这种提取物未能挽救NRK1缺陷酵母的存活（Bieganowski 和 Brenner，2004）。然而，口服摄入后血液中显着 NR 水平的存在并不明显，因为经典报告通常表明放射性标记的 NR 在刷状缘转化为 NAM（Gross 和 Henderson，1983 年）。从这个意义上说，有趣的是，哺乳动物培养细胞通常需要几乎毫摩尔的 NR 浓度才能增强 NAD ⁺生物合成（Canto 等人，2012 年；Yang 等人，2007b），这在体内不太可能实现。然而，在某些微生物中，例如流感嗜血杆菌，只有 NR 跨膜运输才能使它们合成 NAD ⁺并在宿主血流中存活，因为它们无法为此目的使用 NA、NAM 或从头途径（Cynamon 等人，1988 年；Herbert 等人，2003 年）。这表明 NR 或 NMN 实际上都存在于血液中。一份报告部分证实了这一点，该报告表明 NMN 可能以 50 μM 左右的浓度存在于血流中（Revollo 等人，2007 年）。将 NAM 转化为 NMN 的循环胞外形式的 NAMPT 酶 (eNAMPT) 的存在支持这种可能性（Revollo 等，2007）。最近的证据表明，血浆中的 eNAMPT 活性是保护下丘脑 NAD ⁺水平所必需的（Yoon 等人，2015 年））。然而，其他实验室未能检测到血浆中的 NMN（Hara 等人，2011 年）。此外，血液中 ATP 和 5-磷酸核糖基 1-焦磷酸 (PRPP)（Hara 等人，2011 年）的边缘存在，这两种由 NAMPT 催化的反应的底物，将阻碍循环中 NMN 的产生。此外，由于 NAM 血浆水平也很低，因此很难证实血流中显着的 NMN 合成（Hara 等人，2011 年）。

细胞 NAD ⁺代谢的中心节点

正常情况下，血液中大部分NAD ⁺或NMN转化为NR，通过特定转运蛋白进入细胞，通过NRK活性代谢为NMN。类似地，循环中的 NAM 可以通过细胞外 NAMPT 在细胞外代谢为 NMN，或者进入细胞并通过细胞内 NAMPT 代谢为 NMN。细胞外 NA 也可以进入细胞并通过依赖于 NAPRT、NMNAT 和 NADSYN 的三步反应转化为 NAD ⁺。NMN 和可能的 NAM 可能被转运到线粒体和核隔室中。在这些隔间中，NMN 可以通过 NMNAT 活动导致 NAD ⁺合成。在每个亚细胞区室中，NAD ⁺和 NADH 平衡将由它们独特的氧化还原状态决定。在线粒体中，电子传递链是将 NADH 氧化为 NAD ⁺的主要贡献者，将这一作用与 ATP 合成耦合。此外，线粒体和细胞质可以通过苹果酸/天冬氨酸 (M/A) 和 3-磷酸甘油醛 (G3P) 穿梭机交换氧化还原当量。在所有区室中，NAD ⁺消耗酶（如 Sirtuins 或 PARPs）的活性导致 NAM 产生，可通过 NAMPT 活性挽救 NAD ⁺合成。虚线箭头表示需要进一步验证的途径。

以上所有表明，大多数 NAD ⁺前体的血浆水平可能无法系统地维持高 NAD ⁺生产率。因此，似乎哺乳动物生物体在很大程度上依赖于从细胞内 NAM 中回收的NAD ⁺以维持 NAD ⁺池。事实上，NAM 是细胞中 NAD ⁺消耗活动的最终产物（即，sirtuins、聚（ADP-核糖）聚合酶和环状 ADP-核糖水解酶）（Houtkooper 等，2010a）。因此，缺乏 NAMPT 的小鼠不能存活（Revollo 等，2007）。然而，这并不排除循环 NR、NMN、NAM 或 Trp 对 NAD ⁺的有限贡献基础条件下的生物合成。然而，需要进一步的技术改进，特别是对于 NR、NMN 和 NAM 的测定，以精确评估循环前体是否有助于组织 NAD ⁺稳态。

2.3 NAD ^+的细胞区室化

通常，细胞内 NAD ⁺水平维持在 0.2 至 0.5 mM 之间，具体取决于细胞类型或组织。然而，NAD ⁺水平可以改变，最多约 2 倍，以响应不同的生理刺激。例如，NAD ⁺水平响应能量压力而增加，例如葡萄糖剥夺（Fulco 等人，2008 年）、禁食（Canto 等人，2010 年；Rodgers 等人，2005 年）、热量限制（Chen 等人，2008 年）。 , 2008 ) 和锻炼 ( Canto et al., 2010 ; Costford et al., 2010 )，并以昼夜节律方式波动 ( Nakahata et al., 2009 ; Ramsey et al., 2009）。那么，这些变化是如何在细胞中发生的？

细胞核、细胞质和线粒体中 NMNAT 的存在表明这些隔室完全有能力从 NAM 中挽救 NAD ⁺。图2）。NAD ⁺降解酶，如sirtuins，也存在于这些隔室中。此外，每个细胞区室中不同形式的 NMNAT 的存在（例如，细胞核中的 NMNAT1 或线粒体/细胞质中的 NMNAT3）表明 NAD ⁺补救是根据区室特定的代谢需求定制的。然而，尽管有一些证据表明 NAMPT 定位于线粒体 ( Yang et al., 2007a )，关于这是否真的如此( Pittelli et al., 2010 )仍然存在一些争论。因此，需要进一步的实验证据来确认线粒体 NAD ⁺补救。尽管如此，重要的是要注意 NAD ⁺在细胞内分布不均匀。大多数报告表明线粒体 NAD ⁺含量≥250 μM（Nakagawa et al., 2009 ; Yang et al., 2007a），而根据间接估计，核 NAD ⁺水平似乎低得多，~70 μM（Fjeld et al., 2007a）等，2003 年）。为此，双光子显微镜方法也被用于间接估计 NAD ⁺水平，证实细胞核中的 NAD ⁺含量远低于细胞质中的含量（Zhang et al., 2009）。此外，不同的 NAD ⁺池可以独立运行。因此，只要维持线粒体 NAD ⁺水平，用甲基甲烷磺酸盐（一种基因毒性剂）处理的细胞就可以存活，而不管其他区室中的 NAD ^{+ 是否}耗尽（Yang 等，2007a）。鉴于 NAD ⁺或 NADH 不能通过膜扩散（van Roermund 等，1995），每个隔室中 NAD ⁺水平的维持依赖于挽救 NAD ⁺消耗酶产生的 NAM （图2）。或者，它可以源自中间体 NMN 或 NAMN，分别从 NR 代谢或 Preiss-Handler 途径产生。最近表明，外源性 NAD ⁺可以将线粒体 NAD ⁺水平提高到超过细胞质水平，表明 NAD ⁺前体或中间体穿过线粒体膜（Pittelli 等，2011）。此外，NR 处理显示可提高培养细胞和小鼠肝脏中线粒体 NAD ⁺水平（Canto 等人，2012 年）。然而，线粒体室缺乏 NRK 活性来启动 NR 转化为 NAD ⁺ ( Nikiforov et al., 2011）。因此，NR 很可能在细胞质中转化为 NMN，NMN 可能会穿过线粒体膜，通过 NMNATs产生 NAD ⁺。图2)（伯杰等人，2005 年；杨等人，2007a）。这样，NMN 和 NAM 都可能作为调节隔室之间NAD ⁺水平的主要细胞内形式。

NAD ⁺合成的划分可能比想象的更复杂。例如，NMNAT1 被 NAD ⁺消耗酶 SIRT1 ( Zhang et al., 2009 ) 或 PARP1 ( Zhang et al., 2012 )募集到靶基因启动子，这表明 NAD ^{+ 的}产生在亚转录调控或 DNA 修复期间的区室水平。这些观察结果表明 SIRT1 和 PARP1 可能会竞争有限数量的局部 NMNAT1 产生的 NAD ⁺。因此，尽管估计表明核 NAD ⁺水平较低，但 NAD ⁺维持是生存的关键，事实证明Nmnat1基因敲除小鼠是胚胎致死的（Conforti 等，2011）。

3. NAD ^{+ 的}酶学使用

3.1代谢中的NAD ⁺和氧化还原反应

虽然不同，但 NAD ⁺的细胞溶质/核和线粒体池通过一组复杂的细胞氧化还原过程相互连接。这些 NAD ⁺池可以调节区室特定代谢途径的活性，例如细胞质中的糖酵解和线粒体中的 TCA 循环/氧化磷酸化。

在细胞质中，通过糖酵解将葡萄糖转化为丙酮酸需要每个葡萄糖分子有两个 NAD ⁺分子。在葡萄糖转化为两分子 3-磷酸甘油醛 (G3P) 后，GAPDH（3-磷酸甘油醛脱氢酶）将 NAD ⁺还原为 NADH，从而将 G3P 转化为 1-3-二磷酸甘油酸。因此，糖酵解将产生两个 NADH 和两个丙酮酸分子，然后可以将它们转运到线粒体基质中。由于线粒体外膜非常多孔，NADH 可以自由进入膜间隙。然而，通过线粒体内膜的苹果酸-天冬氨酸穿梭或 3-磷酸甘油穿梭转运到线粒体中的是 NADH 的还原当量，而不是 NADH 本身。图2）（麦肯纳等人，2006 年）。如第 2.3 节所述，细胞质 NAD ⁺水平不能直接改变线粒体 NAD ⁺ /NADH 比率，因为 NAD ⁺不可渗透线粒体膜（Barile 等，1996）。因此，细胞质 NAD ⁺池的变化不会急剧改变线粒体 NAD ⁺水平（Pittelli 等人，2010 年；Yang 等人，2007a）。

在线粒体中，TCA 循环减少 NAD ⁺分子以产生多个 NADH 分子。从糖酵解或 TCA 循环中获得的线粒体 NADH 被 ETC 的复合物 I（NADH：泛醌氧化还原酶）氧化。复合物 I 获得的后续两个电子沿泛醌（辅酶 Q10）、复合物 III（辅酶 Q - 细胞色素c氧化还原酶）、细胞色素c和复合物 IV（细胞色素c氧化酶）传递。与 NADH 氧化成 NAD ⁺平行通过 ETC，来自线粒体 TCA 循环的底物琥珀酸盐与复合物 I 平行地为泛醌提供额外的电子。最终，由 NADH 和琥珀酸盐产生的电子流沿着 ETC 与来自线粒体的质子泵浦耦合矩阵通过复合物 I、III 和 IV 连接到膜间空间，从而产生质子梯度。然后质子梯度提供化学渗透梯度，通过 F0F1-ATP 合酶将质子通量耦合回基质，ADP 氧化磷酸化为 ATP。总体而言，ETC 将 O ₂还原为水，将 NADH 还原为 NAD ⁺以生成 ATP。因此，在小鼠骨骼肌中测量的线粒体 NAD ⁺水平是细胞其他部分的 2 倍。Pirinen 等人，2014 年）并且在小鼠心肌细胞中增加了 4 倍（Alano 等人，2007 年）。

由于细胞内的NAD ⁺水平可能是有限的（Bai 等人，2011b；Pirinen 等人，2014 年；Pittelli 等人，2011 年），细胞质中的糖酵解和线粒体中的 TCA 循环都可以通过以下方式影响代谢稳态改变细胞溶质/核 NAD ⁺和 NADH 水平。此外，在 DNA 损伤后，NAD ⁺水平会下降到足够低，从而阻止糖酵解和底物流向线粒体，导致细胞死亡，尽管可用葡萄糖过多（Alano 等人，2010 年；Benavente 等人，2009 年） ; Ying et al., 2005 ; Zhang et al., 2014）。这一发现强调了了解亚细胞 NAD ⁺池相互连接的机制的必要性，因为它们的稳态和相互作用对于保持细胞活力和 ATP 水平至关重要。

3.2 NAD ⁺消耗酶（I）：Sirtuins

在哺乳动物中，基于特征性和进化上保守的催化位点的存在，有七种沉默调节蛋白酶（SIRT1-SIRT7），由 275 个氨基酸组成（Haigis 和 Sinclair，2010 年；Hall 等人，2013 年；Houtkooper 等人， 2010a )。三个sirtuins位于线粒体中（SIRT3-SIRT5），而SIRT1、SIRT6和SIRT7主要位于细胞核中，SIRT2位于细胞质中（Michishita等，2005；Verdin等，2010）。然而，一些sirtuins，如SIRT1，已被证明可以穿梭进出细胞核（Tanno et al., 2006）。

Sirtuins 使用 NAD ⁺作为共底物从组蛋白和蛋白质上的赖氨酸中去除乙酰基部分，释放 NAM 和 O-乙酰 ADP-核糖 ( Houtkooper et al., 2010a )。去乙酰化过程中 NAD ⁺的消耗是将作为 III 型赖氨酸脱乙酰酶 (KDAC) 的 Sirtuin 与 I、II 和 IV 型 KDAC 分开的原因。SIRT1、SIRT2 和 SIRT3 具有很强的脱乙酰酶活性（Imai 等，2000；North 等，2003；Schwer 等，2002；Vaziri 等，2001），而 SIRT4、SIRT5 和 SIRT6 则较弱。然而，去乙酰化并不是所有 Sirtuins 的单一功能，因为 SIRT4 可以充当脂酰胺酶（Mathias 等，2014)，并且与 SIRT6 一起作为 NAD ⁺依赖性单 ADP 核糖基转移酶 ( Haigis 等人，2006 年；Liszt 等人，2005 年)。SIRT6还可以有效去除赖氨酸残基上的长链脂肪酰基( Jiang et al., 2013 )，而SIRT5具有很强的脱琥珀酰酶、脱丙二酰酶和脱戊二酰酶活性( Du et al., 2011 ; Tan et al., 2014 )。最后，SIRT7 是一种 NAD ⁺依赖性脱乙酰酶，已知底物很少，包括体外p53 ( Vakhrusheva et al., 2008 )、HeLa 细胞中的 PAF53 ( Chen et al., 2013 ) 和体内GABPβ1 (Ryu 等人，2014 年）。最近的证据表明，长链脱酰化是所有哺乳动物 Sirtuins 的普遍特征（Feldman 等，2013）。例如，SIRT1、SIRT2 和 SIRT3 也可以作为有效的去巴豆酰酶（Bao et al., 2014 ; Feldman et al., 2013）。然而，sirtuins 的一般脱酰基酶活性在它们对某些酰基链长度的优先活性方面可能有所不同（Feldman 等人，2013 年）。

Sirtuins的生理作用

一般来说，大多数sirtuins在能量缺乏和碳水化合物能量来源减少时被激活，从而触发提高代谢效率的细胞适应。图 3A）。例如，运动期间 SIRT1 活性增加（Canto 等人，2009 年）、CR（Chen 等人，2008 年）、禁食（Canto 等人，2010 年；Rodgers 等人，2005 年）或低葡萄糖可用性（Fulco 等人） al., 2008 )，所有这些都与较高的 NAD ⁺水平相关。由于篇幅所限，我们将只简要总结sirtuins的作用。有关更多信息，我们建议读者参阅最近的专业评论（Boutant 和 Canto，2014 年；Chang 和 Guarente，2013 年；Houtkooper 等人，2012 年）。

细胞内NAD ⁺稳态和代谢信号传导过程中SIRT1和PARPs之间的相互关系

A. NAD ⁺是沉默调节蛋白、PARP 和 CD38 活性的必需辅酶，所有这些都将 NAD ⁺代谢为 NAM。糖酵解和 TCA 循环也会消耗可用的 NAD ⁺来生产 NADH，从而为乳酸脱氢酶 (LDH) 或电子传递链 (ETC) 提供还原当量。红色字体表示环境或生理刺激通过增加 NAD ⁺来激活 Sirtuins，而蓝色字体表示 NAD ⁺减少，从而降低 Sirtuin 活性。NAM 可以从 NAD ⁺分流NNMT 甲基化后的产生，这是一种由 HFD 或长期或高剂量 NAM 激活的途径，由于可用甲基基团的减少，这可能有利于脂肪肝的发展。相比之下，动物中 NNMT 反义寡核苷酸的 NNMT 消耗或细胞中的 mNAM 补充会降低 NAM 甲基化。使用 HFD，可以通过提高能量可用性和 NADH 产生来减少NAD ⁺，而运动、禁食和 CR 可以逆转这一过程，为 Sirtuin 激活和蛋白质脱乙酰化提供更多 NAD ⁺。NR 补充或腹膜内 NMN通过 NAD ⁺增加 NAD ⁺可用性小鼠的挽救途径。最终，SIRT1 通过涉及线粒体未折叠蛋白反应 (UPR ^mt )的机制诱导线粒体生物发生、能量消耗、抗氧化防御和寿命延长。PARPs通过在衰老、癌症、神经变性和线粒体疾病期间增加 DNA 和蛋白质的PARylation 来消耗 NAD ⁺，从而降低 SIRT1 活性。B. SIRT1 通过抑制转录和可能通过脱乙酰作用负向调节 PARP1。相反，PARP1 通过限制 NAD ^{+ 来}抑制 SIRT1水平，而 PARP2 直接抑制 SIRT1 转录。有趣的是，PARP1 是 NF-κB 转录共激活所必需的，而 SIRT1 通过 RelA/p65 的脱乙酰作用抑制 NF-κB 活性。此外，PARP1 和 SIRT1 在细胞毒性应激后反向调节 p53 核积累和激活。由于PARP1 对 NAD ⁺的 K _m低于 SIRT1，随着 NAD ⁺水平在细胞应激或衰老后下降，SIRT1 在调节 PARP1 以及通过灭活 NF-κB 和 p53 抑制炎症或细胞死亡方面变得不那么有效。虚线箭头表示需要进一步验证的途径。

不同的核抗衰老酶同源基因已被证明在酵母，蠕虫，果蝇和小鼠的影响寿命（Bauer等，2009 ; Boily等，2008 ; Kaeberlein等人，1999 ; 。Kanfi等，2012 ;罗吉纳和赫尔方，2004 年；蒂森鲍姆和瓜伦特，2001 年）。因此，SIRT1 对转录因子、辅因子和组蛋白的去乙酰化被证明对增强线粒体代谢很重要（Boily 等，2008；Canto 等，2009；Canto 等，2010；Feige 等，2008）；孟席斯等人，2013 年；普莱斯等人，2012 年；罗杰斯等人，2005 年）。进一步的证据表明，SIRT1 是将营养物质与昼夜节律联系起来的关键（Asher 等，2008；Chang 和 Guarente，2013；Nakahata 等，2008）。Sirtuins 与代谢之间的紧密联系得到加强，结果表明小鼠中度 SIRT1 过表达可以预防代谢和年龄相关的并发症，包括胰岛素抵抗、肥胖和肝脂肪变性（Banks 等，2008 年；Herranz 等，2010 年）；Pfluger 等人，2008 年）。此外，药理学 SIRT1 激活可防止高脂肪饮食引起的寿命缩短（Baur 等人，2006 年；Minor 等人，2011 年）。类似地，SIRT6 过表达已被证明可以延长小鼠的寿命（Kanfi 等，2012）。相反，SIRT1、SIRT3 和 SIRT7 的功能丧失模型与代谢和年龄相关疾病的更高易感性或最大寿命缩短有关（Boutant 和 Canto，2014 年；Hirschey 等人，2011 年；Ryu 等人，2014 年） ; Vakhrusheva 等人，2008 年），而 SIRT6 的缺失会导致严重的低血糖症，导致出生后第一个月内死亡（Mostoslavsky 等人，2006 年；Zhong 等人，2010 年）。Sirt2 - 和Sirt5然而，-缺陷小鼠在基础状态下不显示明显的代谢表型（Beirowski 等人，2011 年；Bobrowska 等人，2012 年；Yu 等人，2013 年），而与大多数Sirtuins相比，缺乏Sirt4，增强氧化代谢 ( Laurent et al., 2013 )。

Sirtuins 作为 NAD ⁺传感器

他们使用 NAD ⁺作为底物的能力导致推测 Sirtuins 可以充当代谢传感器。对于给定的细胞内 NAD ⁺水平，sirtuins 的活性由反应的 Michaelis 常数 K _m定义。该常数描述了在 NAD ⁺过量期间反应速率是最大值的一半时的 NAD ⁺浓度。哺乳动物中 NAD ⁺的估计总细胞内含量范围从 ~200 到 ~500 μM（Bai 等人，2011b；Hong 等人，2014 年；Houtkooper 等人，2010a；Schmidt 等人，2004 年）。NAD ⁺ SIRT1的 K _m 据报道，哺乳动物中的浓度范围为 94-96 μM（表格1)（Gerhart-Hines 等人，2011 年；Pacholec 等人，2010 年）。然而，NAD ⁺的K _m在sirtuins 之间可能有很大差异。例如，SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5 和 SIRT6 的NAD ⁺的 K _m报告为 83 μM ( Borra et al., 2004 )、880 μM ( Hirschey et al., 2011 )、35 μM ( Laurent et al. ., 2013 )、980 μM ( Fischer et al., 2012 ) 和 26 μM ( Pan et al., 2011 )。SIRT7 对 NAD ⁺的亲和力据我们所知，尚未报告。上述数字有助于将 Sirtuins 分为两个不同的类别。首先，有sirtuins，例如SIRT2、4和6，它们的活性不太可能受到NAD ^{+ 的}速率限制，因为NAD ^{+ 的}可用性远高于它们的K _m值。与此相反，还有其他沉默调节蛋白，例如SIRT1，SIRT3和SIRT5其ķ_米为NAD ⁺在NAD的生理变化的范围内⁺。在这方面，需要注意的是 SIRT1 是一种核酶，细胞核中的NAD ⁺浓度低于 100 μM，而 NAD ⁺线粒体中的水平可以达到毫摩尔值，表明 NAD ⁺可以根据 K _m值限制 SIRT3 和 SIRT5 。

NAD ⁺消耗酶

酵素	K m值 (μM)	参考
SIRT1	94-96	（Gerhart-Hines 等人，2011 年；Pacholec 等人，2010 年）
SIRT2	83	（博拉等人，2004 年）
SIRT3	880	（Hirschey 等人，2011 年）
SIRT4	35	（洛朗等人，2013 年）
SIRT5	980	（Fischer 等人，2012 年）
SIRT6	26	（潘等，2011）
SIRT7	未知
PARP1	50-97	( Amé et al., 1999 ; Jiang et al., 2010 ; Mendoza-Alvarez and Alvarez-Gonzalez, 1993 )
PARP2	130	( Amé et al., 1999 )
PARP4 (VPARP)	未知
端锚聚合酶 1 (PARP5a)	1125-1500	（蒋等人，2010 年；里普曼等人，2002 年）
端锚聚合酶 2 (PARP5b)	未知
CD38	15-25	（Cakir-Kiefer 等人，2001 年；Fulco 等人，2008 年；Sauve 等人，1998 年）

上述观察表明，很少有 Sirtuins（即：SIRT1、SIRT3 和 SIRT5）满足被视为 NAD ⁺传感器的关键标准。然而，sirtuins 不仅受 NAD ⁺调节。例如，NAM，sirtuin 反应的终产物，可作为一种有效且通用的sirtuin 脱乙酰酶抑制剂。NAM实际上显示出抑制Sir2p，在非竞争的方式与NAD酵母SIRT1直系同源物⁺，与IC ₅₀ <50μM的（Anderson等人，2003。 ; Bitterman，2002 ;波拉等人，2004。 ）。因此，sirtuin 活性可能受到 NAD ⁺和 NAM的细胞浓度的差异调节。

NADH 也被提议作为 SIRT1 的抑制剂，通过 NAD ⁺口袋的竞争性结合（Lin 等，2004）。然而，NADH 的抑制仅发生在毫摩尔范围内，远高于生理 NADH 水平（Schmidt 等，2004；Smith 等，2009；Zhang 等，2002）。例如，肌肉细胞中 NADH 的细胞内浓度范围为 50 到 100 μM（Canto 等人，2012 年；Hong 等人，2014 年）。因此，基于上述发现，与普遍使用的 NAD ⁺ /NADH 比值相比，细胞内 NAD ⁺ /NAM 比值可能是更好的沉默调节蛋白活性预测指标。

3.3 NAD ⁺消耗酶（II）：聚（ADP-核糖）聚合酶（PARPs）

聚 ADP 核糖 (PAR) 聚合酶 (PARPs) 因其在 DNA 修复、炎症和细胞死亡中的积极作用而成为关注的焦点，但现在也显示出影响昼夜节律、神经元功能、内质网应激和，代谢，以及其他细胞通路（见（Cantó 等，2013 年；Gibson 和 Kraus，2012 年；Kraus 和 Hottiger，2013 年））。有 17 种不同的基因编码 PARP 相关蛋白（Gibson 和 Kraus，2012），但迄今为止大多数研究都集中在 PARP1 和 PARP2，它们占细胞中 PARP 活性的绝大部分（Canto 等，2013））。一般而言，PARP1 和 PARP2 可以通过 DNA 链断裂激活，从而赋予它们对 DNA 损伤的反应（Amé 等人，1999 年；Benjamin 和 Gill，1980 年；Gradwohl 等人，1990 年）。然而，PARP 也可以通过与磷酸化形式的 ERK 相互作用而被激活，以放大 ERK 介导的组蛋白乙酰化事件（Cohen-Armon 等，2007）。此外，在热休克应激期间，PARP 也被 HSP70 激活以改变核小体结构和 Trp tRNA 合成酶 (TrpRS)（Petesch 和 Lis，2012 年；Sajish 和 Schimmel，2015 年）。活性 PARP 催化 ADP-核糖亚基从 NAD ⁺转移到蛋白质受体，包括不同的核蛋白质底物，甚至自身（称为自动聚 ADP 核糖基化的过程），从而形成 PAR 链（Kameshita 等，1984）。经典上，PARPs 已被证明在细胞中发挥双重作用，可以导致细胞死亡或 DNA 修复的诱导。例如，PARP1 被证明可以改变 p53 介导的 DNA 损伤反应对不同类型细胞毒性应激的有效性（Valenzuela 等，2002）。因此，PARP 抑制可以成为治疗癌症的有效方法（Bryant 等人，2005 年；Farmer 等人，2005 年；Fong 等人，2009 年）)，导致开发了几种有效的 PARP 抑制剂作为化学治疗剂。从纯粹的代谢角度来看，PARP1 的激活也与糖酵解率的快速降低有关。虽然这种现象通常与 NAD ⁺可用性的降低有关，但最近的证据表明，PARP1 也可能直接使己糖激酶 PARylate 己糖激酶，导致己糖激酶活性和细胞糖酵解速率的降低（Andrabi 等人，2014 年；Fouquerel 等人，2014 年）。 ，2014 年）。事实上，PARP 活性对代谢酶的可能直接影响将成为未来几年一个引人入胜的研究领域。

PARPs 和 Sirtuins 之间的 NAD ⁺作为代谢决定因素的竞争

DNA 损伤后，PARP 酶利用 NAD ⁺生成 PAR 聚合物，产生 NAM 作为反应产物。过度的 DNA 损伤会显着降低 NAD ⁺水平 ( Berger, 1985 )，甚至降至正常水平的 20-30% ( Houtkooper et al., 2010a )。事实上，PARP1 的酶学特性表明它是一个狂热的 NAD ⁺消费者，在Parp1 -KO 小鼠组织中NAD ⁺增加了 2 倍（Bai 和 Canto，2012）。这反过来又限制了其他核酶如 SIRT1 的NAD ⁺可用性（图 3A) ( Bai et al., 2011b ; Pillai et al., 2005 ; Qin et al., 2006 ; Rajamohan et al., 2009 )。事实上，PARP1的 K _m在 ~50-59 μM 范围内，与 PARP2 不同（K _m 130 μM），表明 NAD ⁺很少限制 PARP1 活性的速率（表格1) ( Amé et al., 1999 ; Mendoza-Alvarez and Alvarez-Gonzalez, 1993 )。PARP2 对 NAD ⁺的较低亲和力和消耗率与在培养细胞中敲低 PARP2 时NAD ⁺水平没有变化一致（Bai 等人，2011a）。然而，有趣的是，由于对 SIRT1 启动子的直接负调控作用，Parp2缺陷会增加 SIRT1 的表达。图 3B）（白等人，2011a）。这进一步说明了 PARP 活性如何导致 SIRT1 失活，在 PARP1 的情况下通过限制 NAD ⁺水平（Bai 等人，2011b），或者在 PARP2 的情况下作为转录抑制因子（Bai 等人，2011b）。 , 2011a )。

当 SIRT1 被证明通过其脱乙酰作用直接抑制 PARP1 时，该途径的复杂性增加了。图 3B）。具体而言，在用 H ₂ O ₂处理的Sirt1 -KO 细胞中观察到 PAR 活性增加（Kolthur-Seetharam 等人，2006 年），而免疫沉淀实验证实了 SIRT1 使 PARP1 脱乙酰化的能力（Rajamohan 等人，2009 年） . 此外，SIRT1 还负向调节 PARP1 转录（Rajamohan 等，2009）。说明这两种酶的相反作用，PARP1 是 NF-κB 的转录共激活所必需的（Hassa 等人，2003 年），而 SIRT1 通过 RelA/p65 的去乙酰化抑制 NF-κB 活性（Yeung 等人， 2004年）。此外，PARP1 和 SIRT1 在细胞毒性应激后对 p53 核积累和激活具有相反的影响。图 3B)（Langley 等人，2002 年；Luo 等人，2001 年；Valenzuela 等人，2002 年；Vaziri 等人，2001 年）。由于SIRT1 对 NAD ⁺的 K _m高于 PARP1，NAD ⁺水平会在细胞应激或衰老后变得如此低，以至于 SIRT1 不再具有控制 PARP1 的活性。这得到以下事实的支持，即 NAD ⁺ -通过 NAMPT 表达的补充可以防止 PARP1 以 SIRT1 介导的方式过表达（Pillai 等人，2005 年））。因此，在 NAD ⁺水平的指导下，不同的细胞命运和代谢决定很可能受到 SIRT1 和 PARP1 活性的相互调节的平衡的密切调节。图 3B）。

最近的工作进一步加强了 PARP1 和 SIRT1 在新陈代谢和衰老中具有平衡作用的假设。例如，PARP1 活性随着衰老（Braidy 等人，2011 年；Mouchiroud 等人，2013 年）和高热量摄入（Bai 等人，2011b）而增强，但在营养缺乏时会降低（Bai 等人，2011b））。PARP1在C57BL / 6小鼠赋予抗饮食诱导的肥胖保护缺失（Bai等，2011B），引人注目的是，PARP1在129 / SvImJ背景-deficiency有报道加剧高脂饮食诱导的肥胖（Devalaraja-Narashimha和巴达尼拉姆，2010 年）。此外，一些研究表明，Parp1 缺陷会限制脂肪细胞的功能和大小，导致更高的肝脏脂质积累（Enerer 等，2012）。尽管存在这些差异，但药理学 PARP 抑制一直提供针对饮食诱导的肥胖的保护（Lehmann 等人，2015 年；Pirinen 等人，2014 年），可能是通过线粒体未折叠蛋白上调 SIRT1 依赖性线粒体生物发生和能量消耗响应（UPR ^mt；参见第 4.3 节）（Pirinen 等人，2014 年）。此外，当 PARP1 蠕虫同源物pme-1在秀丽隐杆线虫 中被击倒时，蠕虫寿命更长，并在成年晚期保持更年轻的表型（Mouchiroud 等，2013）。这与 NAD ⁺可用性、Sir2.1 活性和与 UPR ^mt激活相关的线粒体功能的显着增加相关（Mouchiroud 等人，2013 年）。总之，大多数研究证明降低 PARP 活性对代谢疾病的某些方面有益。

重要的是，PARP 抑制可能会导致更高的 NAD ⁺可用性以特定于隔室的方式。与 PARP1 主要定位于细胞核一致，PARP1 活性/表达的降低显着增加了核/细胞质 NAD ⁺水平和 SIRT1 活性，但不会改变线粒体 NAD ⁺或 SIRT3 活性（Bai 等人，2011b ; Pirinen 等人等，2014 年）。然而，当进一步的技术发展使我们能够以特定于隔室的方式更好地直接测量 NAD ⁺水平时，这一概念将需要得到巩固，尤其是在细胞核中。

为了加强 PARPs 可以消耗 NAD ⁺到阻碍代谢的假设，芳烃受体 (AHR) 靶基因 TiPARP（TCDD 诱导型聚（ADP-核糖）聚合酶或 PARP7）被证明可以增加蛋白质的 PARylation，降低肝组织中NAD ⁺水平和 SIRT1 介导的 PGC-1α 去乙酰化（Diani-Moore 等人，2010 年）。此外，端锚聚合酶 2 (PARP5b) 基因敲除小鼠的脂肪垫和体重也有所减少，尽管尚未与组织 NAD ⁺水平的改善相关联（Chiang 等人，2006 年））。总之，这些结果表明，几个 PARP 家族成员的 ADP 核糖基化可导致代谢功能障碍，表明 PARP 抑制剂在这种情况下可能具有有益作用。

3.4 NAD ⁺消耗酶（III）：环状ADP-核糖合酶

环状 ADP-核糖 (cADPR) 是一种二级信使，与 Ca ²⁺信号传导、细胞周期控制和胰岛素信号传导有关（Malavasi 等人，2008 年），是通过 cADPR 合酶从 NAD ⁺产生的。cADP-核糖合酶家族，包括 CD38 及其同源物 CD157，最初被描述为胸腺细胞和 T 淋巴细胞上的质膜抗原。然而，这些胞外酶也在非淋巴组织中发现，包括肌肉、肝脏和大脑（Aksoy 等，2006b；Quarona 等，2013）。此外，最近的拓扑研究已将这种跨膜蛋白的酶活性描述为细胞外和细胞内（Jackson 和 Bell，1990 年；Lee，2012 年）; 赵等人，2012 年）。

缺乏Cd38 的小鼠在肝脏、肌肉、大脑和心脏等组织中的 NAD ⁺水平显着升高（10-30 倍），相应的 SIRT1 激活，证实了 CD38 作为主要 NAD ⁺消费者的作用。图 3A)（Aksoy 等人，2006b；Barbosa 等人，2007 年）。相反，如定量蛋白质组学分析所测量的，过表达 CD38 的细胞显示 NAD ⁺水平以及与能量代谢和抗氧化防御相关的蛋白质表达降低（Hu et al., 2014）。与Parp1 缺陷小鼠类似，由于能量消耗增加，Cd38- KO 动物免受饮食诱导的肥胖、肝脂肪变性和葡萄糖耐受不良的影响（Barbosa 等，2007）。事实上，Cd38的影响- 代谢缺陷非常严重，尽管与 WT 动物相比，它们的体力活动较少，但它们仍然消耗更多的总能量。一个潜在的问题是 CD38 非依赖性 cADPR 合酶和 NAD ^{+ -}糖水解酶活性仍然存在于Cd38 -KO 小鼠的发育中（Ceni 等，2003）。同样，在心脏（Kannt 等人，2012 年；Xie 等人，2005 年）、骨骼肌（Bacher 等人，2004 年）和肾脏（Nam 等人，2006 年）方面的研究) 还表明 cADPR 合成独立于 CD38 和 CD157，表明存在其他 cADPR 合酶家族成员。为了进一步支持其他 cADPR 合酶的存在，小分子化合物筛选发现了两种有效的抑制剂，SAN2589 和 SAN4825，它们不抑制 CD38，但会减弱心脏 cADPR 合酶活性（Kannt 等，2012）。尽管观察到 CD38 抑制似乎可以提高 NAD ⁺水平，但进一步的工作应该阐明其在各种组织中的细胞位置和特定作用，使其成为可行的治疗靶点。

4. NAD ^{+ 相关}疗法的最新进展

尽管 NA 对治疗血脂异常有效（Altschul 等，1955），但由于其不良作用，烟酸衍生物包括阿昔莫司和缓释形式，如 niaspan 和 enduracin，已在很大程度上取代了 NA 在高脂血症的临床管理中的使用。解释烟酸有效性的假设的核心部分在于脂肪细胞中 GPR109A 的激活，这显然介导了血浆游离脂肪酸 (FFA) 水平的瞬时降低（Tunaru 等人，2003 年；Zhang 等人，2005 年））。然而，最近，使用Gpr109缺陷的小鼠品系和使用两种 GPR109 激动剂的临床试验很明显 GPR109 不介导烟酸的脂质功效，从而质疑 GPR109 介导的 FFA 假说（Lauring 等，2012）。这反过来又证明了烟酸的作用依赖于 NA 或 NAM 提高 NAD ⁺水平和激活 Sirtuins的能力的可能性（Canto 和 Auwerx，2012 年）。除了烟酸，其他 NAD ⁺前体，如 NMN 和 NR，正被认为是烟酸的替代品，因为它们不会激活 GPR109A 受体，但仍会激活小鼠的 SIRT1（Canto 等，2012）。同样，PARP 或 CD38 活性的抑制也被证明可以增强 NAD ⁺ 水平和sirtuin作用（图 3A）。进一步取消 GPR109 介导的作用并支持 NAD ⁺介导的代谢反应，在人类 2 型糖尿病患者中，acipimox 增加肌肉线粒体功能，伴随着线粒体核蛋白失衡和 UPR ^mt的诱导（见第 4.1 节）和 4.4)，SIRT1 的标志，代替 GPR109，激活（van de Weijer 等人，2014 年）。因此，在下一节中，我们将讨论治疗目标、前瞻性临床适应症以及激活 Sirtuins 的NAD ⁺增强化合物的潜在局限性。

4.1 NAD ⁺疗法的新视角（一）：代谢性疾病

引入新的 NAD ⁺前体：NR 和 NMN

最近证明 NR 对全身代谢具有惊人的强大影响。首先，饮食中添加 NR 可以防止饮食引起的肥胖（Canto 等人，2012 年）。NR 治疗增加了细胞内和线粒体肝 NAD ⁺水平，伴随着 SIRT1 和 SIRT3 活性的增强（Canto 等，2012）。结果，FOXO1 去乙酰化出现 SIRT1 依赖性增加，同时 FOXO1 靶基因 SOD2 表达升高。此外，在线粒体室中，NR 导致公认的 SIRT3 靶标 SOD2 和 NDUFA9 的脱乙酰化。与 SIRT1 和 SIRT3 靶标的激活一致，NR 处理的高脂肪喂养动物的骨骼肌和棕色脂肪组织中的线粒体含量更高，这增加了脂质作为能量底物的使用，增加了能量消耗，并提高了胰岛素敏感性。Canto 等人，2012 年）。在对齐中，NAMPT 缺陷杂合动物中由 NAD ⁺短缺引起的葡萄糖耐量受损和葡萄糖刺激的胰岛素分泌可以通过施用 NMN 来纠正。Revollo 等人，2007 年）。类似地，腹腔注射 NMN 可改善与年龄和饮食相关的胰岛素抵抗状态下的葡萄糖稳态（Ramsey 等人，2008 年；Yoshino 等人，2011 年）。重要的是，NMN 逆转了在两种情况下观察到的 NAD ⁺水平的损失。与 NR 一样，NMN 也保护了小鼠的线粒体功能并改善了与年龄相关的线粒体功能障碍（Gomes 等，2013）。击倒核局部 NMNAT1 减弱了 NMN 的作用，这与 NAD ⁺水平增加驱动 NMN 的作用一致（Gomes 等人，2013 年）。此外，由于 NMNAT1 位于细胞核中，核 NAD ⁺池可能在诱导线粒体编码的 OXPHOS 转录物方面发挥更重要的作用，可能是通过改变 SIRT1 指导的 HIF1α 不稳定，导致核编码线粒体因子 TFAM 的 c-Myc 激活（Gomes 等人，2013 年）。尽管这些发现支持使用 NR 或 NMN 作为健康老龄化的策略，但它们在人类中的功效仍需要测试。事实上，用于小鼠 NR 和 NMN 的剂量为 400-500 毫克/（公斤*天），对于人类应用来说可能是次优的。与 NR 不同，在小鼠中使用 NMN 依赖于腹膜内给药，这可能使临床使用进一步复杂化。因此，需要针对人类使用优化NAD ⁺增强剂的剂量、给药途径和功效。

振兴旧的 NAD ⁺前体：围绕 NAM 的复杂性

当 NAM 被证明可以预防链脲佐菌素 (STZ) 诱导的糖尿病时，NAM 首先与糖尿病有关（Schein 等，1967 年），伴随着胰岛细胞中 NAD ⁺水平的强烈降低。NAM，但不是 NA，可以恢复 NAD ⁺水平的下降（Ho 和 Hashim，1972 年）。后来证明STZ诱导的NAD ⁺减少是由于DNA损伤增加，刺激了PARP1活性（Yamamoto et al., 1981）。

与其他 NAD ⁺前体不同，NAM 具有对 SIRT1 脱乙酰酶活性施加终产物抑制的能力。然而，长期 NAM 治疗会通过 NAD ⁺补救途径增加 NAD ⁺水平，这可能会导致 NAD ⁺ /NAM 比率的平衡，从而激活 SIRT1。尽管 NAM 被建议用于治疗 1 型糖尿病（Olmos 等人，2006 年），但临床试验未能证实这一假设（Cabrera-Rode 等人，2006 年；Gale 等人，2004 年）。最近，OLETF 大鼠，一种肥胖和 2 型糖尿病的啮齿动物模型，在 NAM 治疗（100 毫克/千克，4 周）后表现出显着的代谢改善。这种治疗诱导肝脏 NAD⁺水平，这得到了增强的葡萄糖控制的称赞（Yang 等人，2014 年）。然而，一些报告表明长期或高剂量的 NAM 是有害的，因为它们有利于脂肪肝的发展，由于可用甲基的减少（Kang-Lee 等，1983）。例如，NAM 给药 8 周 (1-4g/kg) 导致甲基缺乏，这可能是由于 NAM 被烟酰胺 n-甲基转移酶 (NNMT) 转化为 1-甲基-NAM (mNAM)。图 3A）。NNMT使用 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 作为甲基供体将NAM 与 NAD ⁺分流（Aksoy 等人，1994 年；Riederer 等人，2009 年）。与这一假设一致，补充甲硫氨酸（一种甲基供体）可防止高剂量 NAM 引起的脂肪肝的形成（Kang-Lee 等，1983）。

最近，发现 NNMT 表达与脂肪组织中的胰岛素反应性葡萄糖转运蛋白 GLUT4 呈负相关（Kraus 等，2014）。在脂肪特异性Glut4 -KO 小鼠中，Nnmt转录物增加，而它们在脂肪特异性Glut4 过表达小鼠Nnmt 中减少（Kraus 等，2014）。类似地，与瘦胰岛素敏感对照相比，ob/ob、db/db和高脂肪喂养小鼠的 WAT 中的Nnmt转录物增加（Kraus 等，2014）。此外，Nnmt 的组织特异性敲低在 WAT 和肝脏中，使用反义寡核苷酸，通过增加Sirt1 目标基因的表达和能量消耗来防止饮食诱导的肥胖。因此，用作为 NNMT 终产物抑制剂的 mNAM 处理脂肪细胞（Aksoy 等人，1994 年），增加了 O ₂消耗（Kraus 等人，2014 年）。从完全不同的角度来看，缺乏Maf1的种系小鼠模型，这是一种抑制高丰度细胞 RNA 的 RNA 聚合酶 III 转录的抑制因子（Upadhya 等，2002），也强调了 NNMT 在 NAD ⁺稳态中的重要性。Maf1 ^-/-由于无效的 tRNA 产生导致代谢效率低下，小鼠对肥胖具有抵抗力，这导致 NNMT 水平极度降低，促进 NAM 回收以再生 NAD ⁺（Bonhoure 等人，2015 年）。总之，这些在广泛不同的小鼠模型中进行的独立研究支持 NNMT 抑制增强 NAD ⁺依赖性 SIRT1 活性并保护小鼠免受肥胖和 2 型糖尿病的侵害。以一种看似矛盾的方式，在秀丽隐杆线虫中的工作表明，NNMT 和 NAM 的甲基化实际上可能是 Sirtuins 提供健康和寿命益处的机制的一个组成部分（Schmeisser 等人，2013 年））。为此，NNMT 产生的 mNAM 将作为哺乳动物醛氧化酶 (AOx1) 直系同源物 GAD-3 的底物，以产生过氧化氢，作为有丝分裂活性氧信号（Schmeisser 等人，2013 年） . 然而，总而言之，NNMT 活动似乎在不同的代谢环境中受到强烈调节，并对 NAD ⁺稳态产生重大影响。当前发现的差异可能源于使用的不同模型（即蠕虫与小鼠）和不同代谢场景中线粒体反应的幅度。

PARP抑制细胞代谢的潜力

观察到Parp1 -KO 小鼠通过维持 NAD ⁺水平和葡萄糖耐量而免受 STZ 诱导的 β 细胞死亡和功能障碍的影响，首次表明 PARP 抑制作为代谢并发症治疗的潜力（Masutani 等人，1999 年））。Parp1 -KO 动物表现出更高的线粒体含量、增加的能量消耗和防止高脂肪饮食引起的代谢疾病（Bai 等人，2011b）。相应地，PARP 抑制剂还可以预防四氯化碳引起的肝线粒体功能障碍和纤维化（Mukhopadhyay 等，2014），以及饮食引起的小鼠肥胖（Pirinen 等，2014））。研究表明，使用 PARP1 和 PARP2 双重抑制剂 MRL-45696 进行长达 18 周的长期治疗，可增强饲料喂养小鼠的运动能力和肌肉线粒体功能（Cerutti 等人，2014 年；Pirinen 等人， 2014 年）。在蠕虫和小鼠模型中，PARP 抑制对线粒体功能的影响与 UPR ^mt的激活有关，如诱导 HSP60 和 CLPP（两种 UPR ^mt生物标志物）所反映的（Mouchiroud 等人，2013 年；Pirinen 等人） ., 2014 ) (图 4）。事实上，PARP 抑制剂增加了线粒体翻译，而细胞质翻译率没有坐标变化，从而导致线粒体核蛋白失衡（Pirinen 等，2014），进而触发 UPR ^mt以维持最佳线粒体功能（Houtkooper 等人） ., 2013 年）。这一发现与最近的发现一致，即位于线粒体的 PARP1 活性可能会 PARylate 并破坏关键的线粒体特异性 DNA 碱基切除修复 (BER) 酶，即 EXOG 和 DNA 聚合酶伽玛 (Polγ) 与线粒体 DNA (mtDNA) 之间的相互作用。 )，阻碍线粒体生物发生并减少 mtDNA 拷贝数 ( Szczesny et al., 2014 )。

能量压力、NAD ⁺依赖性 UPR ^mt信号传导和线粒体健康

使用 NAD ⁺增强剂或 PARP/CD38 抑制剂 (PARPi/CD38i)可以改善小鼠和秀丽隐杆线虫的衰老过程和相关代谢疾病，包括肥胖和线粒体疾病，其方式与卡路里限制 (CR ）。衰老过程中代谢下降的部分原因是 PARP 指导的 NAD ⁺水平降低，减弱了 SIRT1 和 FOXOA3 的活性，导致 HIF1α 的激活和对糖酵解的依赖增加。最近，针对这些 NAD ⁺介导的改进提出了一种机制，包括诱导 UPR ^mt，这是由 SIRT1 和 SIRT3 诱导的线粒体生物发生触发的，造成线粒体与核编码线粒体蛋白的不平衡。这种线粒体核失衡会激活 UPR ^mt，这是一种逆行信号，可诱导线粒体和适应性核反应，最终修复和改善线粒体功能。这些线粒体信号可以减弱衰老、线粒体疾病或高脂肪饮食对新陈代谢的影响。

虽然上述观察为 PARP 抑制治疗复杂的人类代谢疾病奠定了基础，但重要的是抑制剂对 PARP1 具有选择性并且不影响 PARP 家族的其他成员。例如，虽然Parp2- KO 小鼠免受饮食诱导的肥胖，但由于胰腺功能缺陷，它们对葡萄糖不耐受（Bai 等，2011a）。从这个意义上说，尽管存在多种高效的 PARP 抑制剂并且目前用于人类抗癌治疗（Curtin 和 Szabo，2013 年），但它们中没有一种对 PARP1 具有选择性。此外，由于一些 PARP 在基因毒性应激下的 DNA 损伤修复中发挥关键作用（Curtin 和 Szabo，2013)，进一步的工作还必须确保选择性 PARP1 抑制治疗代谢性疾病的长期安全性。

抑制 cADP-核糖合酶可改善新陈代谢

如上所述，cADP-核糖合酶，例如 CD38，是哺乳动物组织中的主要 NADase，对 SIRT1 活性有很强的影响（Aksoy 等，2006a；Escande 等，2010）。这导致假设 CD38 抑制（以及随后 NAD ⁺水平的增加）可用于治疗代谢紊乱。与此一致，缺乏 CD38 的小鼠可免受饮食诱导的代谢疾病（Barbosa 等，2007）。一些天然黄酮类化合物，如槲皮素、芹菜素、木犀草素、黑木香素和木犀草素，被发现在低微摩尔范围内抑制 CD38（Escande 等人，2013 年；Kellenberger 等人，2011 年）。因此，槲皮素和芹菜素增加肝脏 NAD⁺水平和 SIRT1 活性导致这些小鼠肝脏中葡萄糖稳态和脂肪酸氧化的改善（Escande 等，2013）。然而，最近开发的针对 CD38 的强效噻唑并喹 (az)olinone 抑制剂可以提高多种组织中的NAD ⁺水平，可能被证明对未来疗法的设计有效（Haffner 等人，2015 年））。然而，如第 3.4 节所述，在推荐 CD38 抑制剂治疗代谢功能障碍之前，仍有几个问题需要进一步研究。首先，尚不完全清楚 CD38 是主要的 cADP-核糖合酶，因此可能会影响 CD38 抑制剂临床使用的功效。其次，尽管有证据表明它也可能存在于核和线粒体部分（Aksoy 等人，2006a），但 CD38 活性在质膜的细胞外侧最高，其中 NAD ⁺水平通常非常低（De Flora 等人，2006a）., 1997 年）。最后，在Cd38 中观察到NAD ⁺的增加-缺陷小鼠是~30倍，而迄今为止描述的大多数其他策略最多导致NAD ⁺增加~2倍。因此，CD38 对 NAD ⁺水平的巨大影响可能表明其他 NAD ⁺代谢途径的重大改变。

4.2 NAD ⁺疗法的新视角（二）：神经退行性疾病

尽管轴突降解消除神经元在正常神经系统发育中发挥作用，但异常的神经元细胞死亡是创伤、化学毒性或衰老和神经退行性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症）的典型表现。回顾见（Wang et al., 2012））。

NMNAT 与神经退行性表型之间有争议的联系

轴突退化最初被认为是一个被动过程。然而，这种观点随着自然发生的沃勒变性缓慢（Wld ^S）显性突变的表征而改变（Conforti et al., 2000）。这种突变的啮齿动物携带者显示出中枢和外周神经元轴突变性的显着减少。Wld ^S突变蛋白是一种嵌合蛋白，由 NMNAT1 的完整序列在 N 端与泛素化因子 E4B 融合组成（Conforti 等，2000；Mack 等，2001）。来自不同实验室的努力已经证实，延迟轴突退化所需的是 NMNAT 酶活性（Araki 等，2004; Conforti 等人，2009 年；吉利和科尔曼，2010 年；洛皮斯，2000 年；Sasaki 等人，2009 年；Yahata 等人，2009 年；Yan 等人，2010 年），可能是通过促进 NAD ⁺导向的 SIRT1 活性的增加（Araki 等人，2004 年）。有趣的是，Wld ^S突变小鼠表现出分离胰岛的胰岛素分泌增强，葡萄糖稳态改善，也通过 NAD ⁺定向激活 SIRT1（Wu 等，2011）。另一项研究特别表明，NMNAT 蛋白的细胞质分布对于减缓沃勒变性至关重要。Sasaki 等人，2009 年）。进一步的工作应该定义核和细胞质 NAD ⁺水平的变化，因为大多数研究测量全脑裂解物中的NAD ⁺，其结果被神经元线粒体中发现的高水平 NAD ⁺混淆。

NAD ⁺前体可预防神经退行性疾病

神经元损伤后，NAD ⁺生物合成酶的多个转录物被诱导，包括 NRK2 增加 20 倍以上，它催化从 NR合成 NAD ⁺，表明提高 NAD ⁺水平的补偿性反应（Sasaki等人，2006 年）。与此一致的是，在细胞培养物中对具有高水平 NAD ⁺或 NMN 或 NR 等前体的神经元进行预处理，可以防止轴突切断后的轴突变性、锰毒性过度引起的听力损失，甚至是噪音引起的听力损失。小鼠（Brown 等人，2014 年；Gerdts 等人，2015 年；Sasaki 等人，2006 年；王等人，2014b）。同样，啮齿动物研究表明，NAM 的药理学剂量增加 NAD ⁺生物合成并提供针对缺血的保护（Klaidman 等人，2003 年；Sadanaga-Akiyoshi 等人，2003 年）、胎儿酒精诱导的神经变性（Ieraci 和 Herrera，2006 年）和胎儿缺血性脑损伤 ( Feng et al., 2006 ) 通过防止 NAD ⁺耗竭。进一步支持 NAD ⁺在神经保护中的作用，高通量筛选鉴定了一种氨基丙基咔唑化学物质 P7C3（Pieper 等人，2010 年），它最近才被发现是 NAMPT 的药理学激活剂（Wang et al., 2014a )，但先前已被证明在创伤性脑损伤 ( Yin et al., 2014 )、帕金森病 ( De Jesús-Cortés et al., 2012 ) 和肌萎缩侧索硬化症 (特斯拉等人，2012 年）。因此，使用类似的药理学方法增加现有 NAMPT 的活性可能会改善老年动物的NAD ⁺消耗，表现出降低的 NAMPT 和神经干/祖细胞自我更新和分化的损伤，这种治疗现象已经在衰老小鼠身上使用 NMN 证明了（Stein 和今井，2014 年）。在另一个神经元变性模型中，NAD ⁺在 AD 的啮齿动物模型中，CR 减弱了阿尔茨海默病 (AD) 型 β-淀粉样蛋白含量的增加（Qin 等人，2006 年）。NAM 还能够改善 β-淀粉样肽 (1-42) 诱导的氧化损伤，从而防止神经变性（Turunc Bayrakdar 等人，2014a；Turunc Bayrakdar 等人，2014b）。类似地，将神经元细胞暴露于有毒朊病毒蛋白以模拟阿尔茨海默病和帕金森病中的蛋白质错误折叠会诱导 NAD ⁺消耗，而外源性 NAD ⁺或 NAM 可改善这种消耗（Zhou et al., 2015）。此外，NR 已被证明可以通过 PGC-1α 介导的 β-分泌酶 (BACE1) 降解和诱导线粒体生物发生来改善 AD 表型（Gong 等，2013）。

因此，维持NAD ⁺水平似乎可以维持神经元的基础代谢功能和健康。此外，基于上述初步证据，NR 可能在不同 NAD ⁺前体中在预防神经变性方面具有优势地位，因为轴突损伤期间 NRK2 的增加可能会增强 NR 的作用。

PARPs在神经退行性疾病中的作用

NAD ⁺在神经变性中的消耗通常归因于 PARP 酶的激活。众所周知的神经退行性 DNA 修复障碍包括共济失调血管扩张症 (AT)、Cockayne 综合征 (CS) 和色素性干皮病 A 组 (XPA)，所有这些都表明由于 SIRT1 抑制和线粒体自噬减少导致线粒体失调，线粒体自噬清除有缺陷的线粒体的过程（方等人，2014 年）。XPA、CSB 和 ATM 缺陷细胞中 SIRT1 活性和线粒体自噬的降低可归因于 PARP1 的异常激活，正如 PARP 抑制剂 AZD2281（奥拉帕利）挽救细胞线粒体缺陷和延长细胞线粒体缺陷的能力所反映的那样。xpa-1突变蠕虫的寿命（方等人，2014 年）。作为这些发现的延伸，使用 NR 或 PARP 抑制剂都改善了 Cockayne 综合征 B 组 (CSB) 小鼠模型的表型，这是一种加速衰老障碍，其特征是 CSB 蛋白通过 SIRT1 介导的代谢改善来抑制 PARP 活性、线粒体和转录改变（Scheibye-Knudsen 等人，2014 年）。类似地，NR 治疗后小脑性共济失调的Csa ^-/- /Xpa ^-/- (CX) 小鼠模型中增强的 PARylation降低，这改善了 NAD ⁺水平、SIRT1 活性和线粒体功能（Fang 等人，2014 年）。使用 NAD ^{+ 的}两种干预措施 因此，前体或 PARP 抑制可能有助于改善神经退行性表型。

4.3 NAD ⁺疗法的新视角（III）：癌症和细胞命运

基因组压力是所有癌症的根源，因此保持基因组完整性是预防癌症的重要工具。PARPs 和几种sirtuin 酶是基因组维持的关键这一事实表明，NAD ⁺的调节可能对癌症易感性和发展产生影响（Canto 等人，2013 年）。作为基因组稳定性的保护者，PARP 可能在各种癌症相关过程中发挥多功能作用，包括 DNA 修复、重组、细胞增殖或死亡。一般来说，PARP 活性可以保护癌细胞，尤其是那些基因组高度不稳定性的细胞，使其免于细胞死亡。因此，目前正在临床研究 PARP 抑制剂治疗由功能异常的同源 DNA 重组修复引起的癌症。科廷和萨博，2013 年）。虽然 SIRT1 在癌症中的作用一直存在争议，但转基因动物模型表明 SIRT1 可以预防与年龄相关的癌和肉瘤，但不能预防淋巴瘤（Herranz 等，2010）。鉴于 PARP 活性很少受到 NAD ⁺可用性生理变化的影响，直觉上认为大多数源自 NAD ⁺水平波动的影响可能会结晶成调节某些 Sirtuins 活性的预期结果，例如 SIRT1（即：预防癌症）。从这个意义上说，已经证明补充烟酸可以减少皮肤癌的发展（Gensler et al., 1999)，而NR既可以降低癌症的发病率，又可以对完全形成的肿瘤具有治疗作用，但在肝癌遗传小鼠模型中( Tummala et al., 2014 )。相反，烟酸缺乏会增加癌症易感性，表明细胞内 NAD ⁺水平与癌症的发病率呈负相关（Benavente 等，2012；Jacobson，1993）。在另一种方法中，一些证据表明烟酸对皮肤癌发展的保护作用是由于 PARPs 和 SIRT1 活性的升高（Benavente 等，2012）。一、烟酸能有效恢复NAD ⁺光损伤后角质形成细胞中的水平和聚（ADP）-核糖基化蛋白，表明 PARP 的活性增加。其次，SIRT1 也与 DNA 修复和维持基因组稳定性以及核苷酸切除修复途径有关（Fan 和 Luo，2010 年；Wang 等人，2008 年），在同一模型中表现出增加的活性，这可以通过增加的蛋白质脱乙酰化来证明。然而，SIRT1 和 PARP 活性在基因毒性应激下的平衡进一步复杂化，因为 SIRT1 可能会降低 PARP1 的表达或直接抑制 PARP1 ( Kolthur-Seetharam et al., 2006 ; Rajamohan et al., 2009 ) 和 PARP2是 SIRT1 表达的负调节因子 ( Bai et al., 2011a）。这强调了 NAD ⁺依赖性故障安全机制的潜力，该机制可以通过操纵和平衡 SIRT1 和 PARP 活性水平，根据细胞遗传毒性损伤的严重程度决定引发修复还是凋亡。此外，如上所述，SIRT6 很可能不充当 NAD ⁺传感器（参见第 3.2 节），它可以激活 PARP1 以刺激高效的双链断裂修复，但只能对氧化应激诱导的 DNA 损伤做出反应（毛等人，2011）。此外，根据细胞和分子背景，SIRT3 和 SIRT5 均已显示出作为肿瘤抑制基因或癌基因的作用，而 SIRT4 由于其抑制谷氨酰胺代谢而起到肿瘤抑制作用，而谷氨酰胺代谢是快速细胞生长过程中必不可少的过程。增殖，如在癌症中所见（综述于（Kumar 和 Lombard，2015 年））。

在更具推测性的领域，还应该强调的是，通过 PARP 抑制或 NAD ⁺前体补充，更高的 NAD ⁺水平会重新连接代谢并增强氧化代谢与糖酵解代谢。大多数癌细胞无可争议地依赖于糖酵解代谢。因此，通过提高 NAD ⁺水平进行的代谢重塑可以构成减缓癌症进展或启动细胞死亡的补充机制。然而，NAD ⁺消耗也可能抑制几种癌症的生长。已发现 NAMPT 在多种类型的肿瘤中过度表达，并且其表达与肿瘤进展相关（Bi 等，2011 年；Hasmann 和 Schemainda，2003 年；Van Beijnum 等人，2002 年；王等人，2011 年）。因此，几项研究表明，由 NAMPT 活性下调引发的 NAD ⁺消耗可以减少肿瘤细胞的生长并使细胞对化学毒剂敏感（Bi 等人，2011 年；Hasmann 和 Schemainda，2003 年；Wang 等人，2011 年）；沃森等人，2009 年）。必须记住，在大多数癌细胞中，PARPs 由于 DNA 损伤和基因组不稳定性而被激活，导致癌细胞中NAD ⁺耗尽（Garten et al., 2009）。因此，NAMPT 的下调使癌细胞对 DNA 损伤剂和细胞凋亡敏感。此外，NAD⁺耗竭也会损害肿瘤细胞的糖酵解能力（Bai 和 Canto，2012 年）。总而言之，上述数据表明 NAD ⁺增强和消耗都可以影响肿瘤的发展和进展，具体取决于肿瘤的类型和代谢特性。

4.4 NAD ⁺疗法的新视角（IV）：衰老

我们最近才开始了解定义寿命所涉及的关键途径。这种见解大部分来自对 CR 的研究，CR 是延长寿命的最一致的干预措施（如（Canto 和 Auwerx，2009 年）所述）。尽管有一些证据质疑 Sirtuin 与 CR 的长寿效应或一般长寿之间的联系（Burnett 等人，2011 年；Jiang 等人，2000 年；Lamming 等人，2005 年），但大多数数据同意哺乳动物中的 Sirtuin 激活延迟与年龄相关的退化过程的开始（Herranz 等人，2010 年；Kanfi 等人，2012 年；Pearson 等人，2008 年；Satoh 等人，2013 年）)，并且有缺陷的 Sirtuin 活性会损害 CR 引发的一些代谢和生理益处（Boily 等人，2008 年；Hallows 等人，2011 年；Mercken 等人，2013 年；Someya 等人，2010 年）。值得注意的是，到目前为止，SIRT1 和 SIRT3 是与 CR 期间的适应最密切相关的 Sirtuins。如第 3.1 节所述，这些 Sirtuins 而非其他 Sirtuins 的酶学特性可能使它们成为主要的 NAD ⁺传感器，使它们能够监测养分可用性的变化。

在衰老过程中，在线虫、各种啮齿动物组织（包括肝脏、胰腺、肾脏、骨骼肌、心脏和白色脂肪）和人类皮肤样本中一直观察到NAD ^{+ 的}减少（Braidy 等人，2011 年；Gomes 等人。 , 2013；Khan 等人，2014 年；Massudi 等人，2012 年；Mouchiroud 等人，2013 年；Yoshino 等人，2011 年）。有几种假设可以解释衰老过程中 NAD ⁺水平的降低。第一个依赖于 NAMPT 表达随着年龄的增长而减少，这可能部分是由于昼夜节律失调，因此 NAMPT 的 CLOCK/BMAL 调节（Nakahata 等人，2009 年））。对此的另一个可能解释在于，在老年小鼠的老蠕虫和组织中观察到更高的 PARP 活性（由于累积的 DNA 损伤或 PARP 激活的替代途径，例如炎症或代谢应激）（Braidy 等人，2011 年；Mouchiroud 等人）等，2013 年）。支持这种可能性，阻断 PARP 活性足以恢复衰老生物体的NAD ⁺水平（Mouchiroud 等人，2013 年）。反过来，与年龄相关的 NAD ⁺减少会损害线粒体功能，这可以通过 PARP 抑制或 NAD ⁺前体补充来恢复（Gomes 等人，2013 年；Mouchiroud 等人，2013 年））。这些观察结果与遗传或药理学触发的 PARP 活性缺陷小鼠（Bai 等人，2011b ; Pirinen 等人，2014 年）或用 NR 治疗的小鼠（Canto 等人）免受代谢功能障碍和疾病的保护一致。., 2012 ) 或 NMN ( Yoshino et al., 2011 )。正如在自然衰老中发现的那样，Deletor 小鼠的骨骼肌 NAD ⁺显着减少，线粒体复制解旋酶Twinkle发生突变，导致损伤累积和进行性肌肉肌病（Khan 等人，2014 年））。用 NR 治疗 Deletor 小鼠，通过增加骨骼肌和棕色脂肪组织中的线粒体生物合成，同时防止 mtDNA 损伤，延迟了早期和晚期疾病进展（Khan 等，2014）。与此一致，NR 和 PARP 抑制还改善了Sco2基因敲除/敲除小鼠（另一种线粒体疾病模型）的呼吸链缺陷和运动不耐受（Cerutti 等，2014）。总而言之，上述数据表明，NAD ⁺补充剂可以维持线粒体功能，不仅在与年龄相关的衰退中，而且在已知加速衰老过程的基因决定的线粒体疾病中。图 4）。

NAD ⁺诱导 UPR ^mt作为延长寿命的机制

NAD ⁺诱导线粒体蛋白失衡的能力可以提供 NAD ⁺和线粒体功能之间的关键联系。线粒体蛋白失衡可以定义为核和线粒体编码的呼吸亚基蛋白之间的化学计量差异（Houtkooper 等人，2013 年），这种效应已知可促进蠕虫长寿（Durieux 等人，2011 年；Houtkooper 等人，2013 年））。由于 UPR ^mt信号传导的补偿作用，果蝇中调节 UPR ^mt的基因（如 Hsp60 旁系同源物）的强制表达减缓了年龄依赖性线粒体和肌肉功能障碍（Owusu-Ansah 等人，2013 年））。同样，通过靶向线粒体核糖体蛋白 (Mrp) 翻译激活 UPR ^mt，使用敲除核糖体蛋白或特异性抑制线粒体翻译的抗生素，增加了秀丽隐杆线虫的寿命（Houtkooper 等人，2013 年）。引人注目的是，即使 BXD 小鼠遗传参考群体中 Mrp 表达水平的细微变化也会对小鼠寿命产生强烈影响（Houtkooper 等，2010b；Wu 等，2014）。类似地，NR 和 PARP 抑制剂均通过 Sir-2.1（蠕虫 SIRT1 直向同源物）诱导 UPR ^mt增加了秀丽隐杆线虫的寿命（Mouchiroud 等，2013）。衰老过程中代谢下降的部分原因是 NAD ⁺水平的 PARP 定向衰减，导致 SIRT1 或 Sir-2.1 活性降低，随后 FOXO3A/Daf-16 活性和抗氧化防御能力降低（Mouchiroud 等., 2013 ) 和增加 HIF1α 主导的糖酵解依赖 ( Gomes et al., 2013 )。此外，在缺乏ubl-5 的蠕虫中，Sir-2.1 定向的寿命会减弱（Mouchiroud 等人，2013 年），这是从线粒体到细胞核的UPR ^mt定向通信的重要组成部分（Durieux 等人，2011 年），巩固 UPR ^mt诱导对 NAD ⁺的必要性-诱导长寿。从这个意义上说，随着衰老观察到的NAD ⁺下降，会解除对线粒体蛋白平衡和呼吸功能的调节，从而加速衰老过程。重要的是，老年小鼠或蠕虫的线粒体功能障碍可以在 NMN 或 NR 治疗后恢复（Gomes 等人，2013 年；Mouchiroud 等人，2013 年）。上述结果强调了只要细胞适当地配备 NAD ⁺，UPR ^mt如何触发适应性 mitohormetic 反应。但是，在 NAD ⁺有限的情况下SIRT1 无法驱动线粒体激素，因此，线粒体仍然功能失调。总的来说，上述说明一方面是线粒体蛋白失衡和 UPR ^mt，另一方面是 NAD ⁺代谢和 SIRT1 活性之间的紧密反馈回路。总之，这赋予 NAD ⁺同步核和线粒体基因组的关键作用

确定 UPR ^mt作为 NAD ⁺水平调节线粒体健康的主要机制，构成了我们对驱动健康寿命的分子机制理解的重大飞跃。重要的是，UPR ^mt不仅是 NAD ⁺影响长寿的主要机制，而且还是其他经过充分研究的长寿化合物（如雷帕霉素和白藜芦醇）的关键作用模式（Houtkooper 等，2013）。去：

结论

长期以来，人们一直根据代谢功能障碍和疾病（例如肥胖、糖尿病、神经退行性疾病、癌症）与衰老过程之间的相似性提出代谢、健康和寿命之间的关联。直到最近，这些过程才通过多种蛋白质（包括 Sirtuins 和 PARPs）如此紧密地联系在一起，所有这些都受到代谢物 NAD ⁺的调节和亚细胞平衡的严格控制。因此，我们从未如此接近解决这个古老的问题，即我们如何衰老以及我们可以做些什么来减缓这一过程，同时又不影响我们的生活质量。尽管有这些见解，NAD ⁺代谢的几个方面仍然模糊不清。一方面，NAD ⁺的复杂检测和量化代谢物和通量尚未使我们能够清楚地了解不同的 NAD ⁺前体如何代谢以喂养细胞和组织。我们还推测，将鉴定控制 NAD ⁺供应或补救的其他蛋白质，以及受 NAD ⁺水平控制的蛋白质。此外，NAD ⁺增强策略的潜在预防和治疗用途需要评估各种前体剂量在人类治疗中的生物利用度和有效性。此外，新的 NAD ⁺助推器受到欢迎，因为烟酸的副作用通常会导致依从性差，尽管其已知对多种疾病有效。因此，必须彻底评估这些新 NAD ⁺增强剂（例如 NAD ⁺前体、CD38 抑制剂和 PARP 抑制剂）的剂量和安全性，以将这些令人兴奋的见解转化为 NAD ⁺生物学与人类相关性。

强调

• 适应性细胞代谢依赖于 NAD ⁺来介导能量信号
• NAD ⁺疗法显示其治疗疾病的潜力
• 代谢综合征、癌症和衰老都涉及 NAD ⁺信号

致谢

我们要衷心感谢 Yoh Terada 在创建此评论期间提供的有用建议。KJM 是加拿大心脏和中风基金会研究奖学金的获得者。CC 是雀巢健康科学研究所的员工 SA JA 是雀巢能量代谢主席。实验室的工作得到洛桑联邦理工学院、美国国立卫生研究院 (R01AG043930)、瑞士国家科学基金会 (31003A-124713) 和 Systems X (51RTP0-151019) 的支持。去：

脚注

作者贡献CC 和 KJM 都设计了大纲并生成了大量文本。JA 对构成本评论的想法的讨论做出了贡献，并对所有部分进行了编辑。

出版商免责声明：这是一份已被接受出版的未经编辑的手稿的 PDF 文件。作为对我们客户的一项服务，我们提供手稿的早期版本。在以最终可引用的形式发表之前，手稿将经过编辑、排版和对结果证明的审查。请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，所有适用于该期刊的法律免责声明均适用。去：

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